La historia se sitúa en el año 2014, cinco años después del Incidente Manhattan acontecimientos ocurridos en el capítulo de la Planta de Metal Gear Solid 2; y nueve años después de que FOXHOUND asaltara la isla de Shadow Moses, en donde Solid Snake fue inyectado con un retrovirus llamado FOXDIE. Solid Snake aparece considerablemente envejecido debido a su avanzada degeneración celular, establecido desde un principio en el proceso de clonación que lo creó, y ahora tiene solo seis meses de vida. Metal Gear Solid 4 retrata un mundo donde el dominio militar en tierras extranjeras es el objetivo para dominar la economía, llevando a mercenarios a pelear grandes batallas con fines financieros mediante las PMC.