La historia tiene lugar en el año 2011, entre Resident Evil 5 y Resident Evil 6. La localización del juego está ambientado en un centro de detención de una isla abandonada. El título cuenta con dos historias diferentes. La primera historia cuenta con las protagonistas principales: Claire Redfield y Moira Burton.3 Ambas son secuestradas por personas desconocidas y enviadas al centro de detención donde tendrán que trabajar en equipo para sobrevivir al horror que aguarda en la isla. La segunda historia cuenta con un veterano de la serie, Barry Burton, que se dirige a rescatar a su hija. El rastro lo lleva a una isla abandonada. Al llegar, Barry contara con la ayuda de una superviviente: Natalia Korda, una niña que posee una habilidad especial que les ayudara a ambos a sobrevivir.